Zaburzenia metaboliczne, stres oksydacyjny, stany zapalne u dzieci ze spektrum autyzmu (ASD)

Abstrakt

Autor: Iwona Gryszkin, dietetyk Klinika Diety Gryszkin, Wrocław

Praca przedstawia zagadnienia dotyczące wpływu czynników środowiskowych, żywieniowych i genetycznych na rozwój autyzmu. Omawiane zagadnienia pochodzą z własnych kilkuletnich obserwacji, jak również przeglądu literatury naukowej i poglądowej dotyczącej autyzmu i metabolizmu komorowego. Można wnioskować, że u podłoża dysfunkcji autystycznych leżą nie tylko problemy żywieniowe, ale procesy, które do nich prowadzą jak np. zaburzenia metaboliczne, stany zapalne, zaburzony proces metylacji czy obecność toksyn.
W artykule została przedstawiona pomocnicza diagnostyka oraz suplementacja składników odżywczych, mająca wpływ na funkcje metaboliczne i układ nerwowy. Zwraca się również uwagę na umiejętną interpretację wyników badań i zastosowanie odpowiedniej terapii żywieniowej i suplementacyjnej.

Słowa kluczowe: autyzm, zaburzenia metaboliczne, stres oksydacyjny antyoksydanty, stany zapalne, stres azotowy, kwasy organiczne w moczu, dieta, toksyny, metylacja, badania genetyczne.

Metabolic disorders, oxidative stress, inflammation conditions in children with autism spectrum disorders.

Abstract
This research is for information purposes only and refers to the presentation of treatments in autism outside of the nutritional factors or their indirect effects. The discussed issues come from one’s own several years of observations as well as the review of literature. It can be concluded that the underlying causes of autistic dysfunction lie not only in nutritional problems, but in the processes that lead to them, such as: metabolic disorders, inflammations, disturbed methylation proces, presence of toxins. An auxiliary diagnostic has been presented in this article as well as supplementation of the most important nutrients providing therapeutic benefits. Attention is drawn to the skillful interpretation of test results and the application of adequate nutrition and supplementation therapy.

Key words: autism, metabolic disorders, oxidative stress, antioxidants, inflammatory conditions, nitrogen stress, organic acids in the urine, diet, toxins, methylation, genetic testing.

Wprowadzenie

To czy dziecko zostanie dotknięte autyzmem zależy od jego podatności (polimorfizm genowy) oraz od zetknięcia z potencjalnie niebezpiecznymi czynnikami. Zauważono, że występuje ogromna zmienność osobnicza w zdolności tolerowania różnych czynników środowiskowych. Niektóre dzieci reagują patologicznie na czynniki, które większości nie stwarzają problemu. Wiele dzieci z ASD wykazuje dysfunkcje na poziomie pracy przewodu pokarmowego i trawiennego, między innymi objawiająca się obecnością uporczywych wzdęć, zaparć czy refluksu. Udowodniono ścisła korelację między stanem zapalnym jelit, a pracą centralnego układu nerwowego. Zastosowanie diety bezglutenowej, bezkazeinowej i niskocukrowej jest podstawowym elementem wyciszającym toczący się stan zapalny w obszarze jelit i poprawiające pracę układu nerwowego (Dawidiuk, 2016, s. 25-12 ). Zaburzania metaboliczne związane z metabolizowaniem składników odżywczych jak: tłuszczy, białek, węglowodanów mogą mieć odzwierciedlenie na poziomie funkcjonowania układu nerwowego, podobnie jak obecność toksyn, niedobór antyoksydantów czy wrodzone choroby metaboliczne.

Zaburzenia metaboliczne

Postępując z dzieckiem z ASD należy w pierwszej kolejności wykluczyć wrodzone wady metaboliczne jak np. fenyloketonurję, lub chorobę genetyczną. W takiej sytuacji rodzić zostaje skierowany do poradni chorób metabolicznych gdzie dostaje stosowne zalecenia dietetyczne.
Dużą uwagę w powstawaniu problemów autystycznych przypisuję się zaburzeniom na poziomie metabolizmu komórkowego, przejawiającymi się obniżoną zdolnością komórek szczególnie nerwowych do produkcji energii. W przemianach tych obserwuje się zaburzenia powodowane między innymi przez stres oksydacyjny i stres azotowy oraz toksyny. Istnieją teorie, że stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patofizjologii zachowań autystycznych.
Dowiedziono, że np. w schizofrenii, charakteryzującej się również wysokim poziomem markerów oksydacyjnym (Prabakaran i in,. 2004, s.684) nastąpiła poprawa po zastosowaniu terapii z wykorzystaniem antyoksydantów (Jeding i in., 1995, s. 359).

Stres oksydacyjny, wolne rodniki

Stres oksydacyjny to zaburzenie homeostazy prowadzące do wzrostu stężeń reaktywnych form tlenu, przyczyniając się do powstania stanów zapalnych. W każdej komórce ciała w reakcjach chemicznych uczestniczą cząsteczki tlenu, z których pewna część nie ulega pełnej redukcji.
Podczas utleniania lipidów powstają wolne rodniki lipidowe (nadtlenki lipidowe) wyzwalające niszczącą reakcję łańcuchową. Wolne rodniki powstają w organizmie w wyniku reakcji metabolicznych, a zwłaszcza w procesie spalania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. (Chauhan, 2006, s.171). W wyniku uszkodzenia błony komórkowej, komórka nie jest wstanie pełnić swych właściwych funkcji metabolicznych, prowadząc do powstawania zaburzeń czynnościowych układu krążenia, mózgu i innych narządów. Utleniając cholesterol LDL wolne rodniki, powodują zmiany zapalne w naczyniach krwionośnych, czy doprowadzają do zaburzeń na poziomie DNA. Lipidy, które są składnikami membran komórkowych podlegają łatwemu utlenianiu. (Chauhan i in., 2004, s.2539). Zauważono również, że siatkówka oka, wirtualne przedłużenie mózgu jest bardzo wrażliwe na stres oksydacyjny (Qingfen i in., 1999, s.298). Wolne rodniki mogą pochodzić ze skażonego powietrza, dymu tytoniowego, występują w wysoko przetworzonej lub zepsutej żywności oraz lekach. Tworzą się w wielu produktach spożywczych jak: wyroby cukiernicze o długich terminach przydatności do spożycia, produkty mięsne i roślinne. W produktach smażonych lub długo przechowywanych, tłuszcze ulegają szybkiemu utlenieniu i pokarmy te zawierają bardzo dużo wolnych rodników. Również przyjmowanie środków antykoncepcyjnych niesie za sobą ryzyko. Badania Austriaków na grupie kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną wykazały, że miały one prawie dwukrotnie wyższy poziom wolnych rodników w podrównaniu z grupą kontrolną nieprzyjmującą antykoncepcji hormonalnej ( Karbian, 2016,s.40).

Właściwości antyoksydacyjne

Organizm posiada funkcje obronne przeciwko wolnym rodnikom w postaci naturalnych antyoksydantów. System antyoksydacyjny zabezpieczający organizmy żywe przed szkodliwymi skutkami oddziaływania wolnych rodników stanowi złożony układ antyoksydantów (Lapshinai i in., 1995, s.903). Do najważniejszych z nich zalicza się: antyoksydanty enzymatyczne: SOD – dysmutaza ponadtlenkową, CAT – katalazę, GSH-PX – zredukowany glutation, nieenzymatyczne regenerowalne: witaminę E, GSH, nieenzymatyczne zużywalne: witaminę C, witaminę A. Ponadto w procesach tych mają znaczenie białka sekwestrujące jony Fe, Cu, (ceruloplazmina, ferrytyna, albuminy). Zapobiegają one generacji wolnych rodników ponadtlenkowych (Umegaki i in., 1995, s.493) i hydroksylowych w reakcjach Fentona i Weissa. Potencjał przeciwutleniający wykazują również kwasy organiczne, wapń, selen, chlorofiliny, indole, fityniany, tiocyjany, oraz izomery kwasu linolowego (Ball, 2001).
W wyniku podwyższonego poziomu wolnych rodników, a w konsekwencji stresu oksydacyjnego obserwuje się niski poziom enzymów przeciwutleniających i glutationu, niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych, wyższy poziom metali ciężkich i toksyn, wyższy poziom cytokin oraz większa produkcja tlenku azotu.

Stres azotowy, tlenek azotu, azotyny, azotany

Nadmierne tworzenie się tlenku azotu (NO) i produktów jego metabolizmu: peroksynitrytu, nitrotyrozyny i kwasu nitrofenylooctowego wywołuje pojawienie się stanu tzw. stresu azotowego. Tlenek azotu jest tworzony niemal we wszystkich komórkach ludzkiego organizmu. Z powodu swoich niewielkich rozmiarów i wysokiej lipofilności przenika on szybko przez bariery. Ma on krótki czas działania, ale wysoką aktywność biologiczną. Z tlenem reaguje szybko przechodząc w nitraty. Zjawiska te prowadzą do blokady cyklu kwasu cytrynowego, będącego głównym źródłem wysokoenergetycznych cząstek dla organizmu. Blok energetyczny powoduje aktywację receptorów glutaminianowych w tkance nerwowej (synapsach). Kaskada przemian doprowadza do zjawiska ekscytotoksyczności – utraty funkcji komórek nerwowych z częściową blokadą przewodnictwa i w końcu prowadzi do obumierania komórek nerwowych (Chauhan, 2006, s.171). W licznych badaniach zaobserwowano, że poziom azotynów i azotanów w czerwonej krwince i osoczu u osób ze spektrum autyzmu był podwyższony (Zoroglu i in., 2003, s.55), (Sweeten i in., 2004, s.434), (Sogut i in., 2003, s.111). Należy nadmienić, iż, nadmierna produkcja NO odgrywa też rolę w innych zaburzeniach neurobehawioralnych, np. schizofrenii , chorobie Alzheimera, zespole Downa i stwardnieniu rozsianym (De la Monte i in., 2003, s.287), (Scott i in., 2002, s.303). Wysokie stężenie NO w mózgu zwiększa apoptozę, uszkadza barierę krew-mózg, zwiększa neurodegenerację (Liu, 1992, s.1024).

Młode jelito jest wyjątkowo podatne na szkody wyrządzone przez NO, w szczególności krętnica. Ból, zaparcia lub biegunka, refluks i zwiększona przepuszczalność jelit są powszechne u dzieci z ASD (Eufemia i in., 1996, s.1076). Z badań wynika, że przy przewlekłej biegunce, poziom azotynów i azotanów w moczu skorelowany był z cieknącym jelitem. Wynika z tego, iż nadmiar NO powoduje rozluźnienie zwieraczy, a dwie trzecie dzieci z autyzmem, u których występują objawy gastroenterologiczne dotyka refluks. Zaobserwowano też, że nadmiar NO ogranicza skurcze woreczka żółciowego. (Charmandari i in., 2001, s.418).

Mózg jest podatny na stres oksydacyjny z powodu wysokiego zapotrzebowania na energię, dużą ilość lipidów, żelaza. Bariera krew-mózg jest również podatna na uszkodzenia oksydacyjne . Kliniczne i laboratoryjne odkrycia sugerują istnienie przepuszczalnej bariery krew-mózg w autyzmie (Gilgun, 2002, s.959). Rezonans magnetyczny wykazał zmniejszone poziomy ATP w mózgach osób z ASD, wyższy poziom mleczanów, pirogronianu amoniaku i niższy poziom karnityny . NO dezaktywuje koenzym A (CoA), zabierając mitochondriom tę cenną walutę energetyczną . Niewystarczająca ilość CoA powoduje, że neurony cholinergiczne są wrażliwsze na różne toksyny. Niskie CoA odgrywa również znaczącą rolę w innych encefalopatiach (Szutowicz i in. 2000, s.29), Buxbaum i in. 2002, s.311).
Tlenki azotu są jednymi z groźniejszych składników skażających atmosferę. Uważa się je za prawie dziesięciokrotnie bardziej szkodliwe od tlenku węgla, a kilkakrotnie od dwutlenku siarki. Cały szereg reakcji fotochemicznych, w których uczestniczą tlenki azotu, czyni się odpowiedzialnymi za powstanie tzw. smogu, zjawiska klimatycznego dezorganizującego normalną działalność człowieka i szczególnie niebezpiecznego dla żywych organizmów (Dreisbach, 1995). Ostra, krótkotrwała ekspozycja na wysokie stężenia 94 – 7500 mg/m3 powoduje obrzęk płuc i zgon, a jeśli chory przeżyje ostrą fazę rozwija się włóknikowo-zakrzepowe zapalenie oskrzelików i zapalenie płuc. Chorobie tej towarzyszy ciężki skurcz oskrzeli, a w jego następstwie rozwija się rozedma.. Ponadto sugeruje się zwiększoną podatność na infekcje dróg oddechowych w tej grupie narażonych.
Tlenki azotu dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego – żołądek, jelito (odcinek dwunastniczy) do krwi. W zależności od pH soku żołądkowego, mikroflory, substancji pokarmowych azotany mogą przechodzić w azotyny – związki o działaniu methemoglobinotwórczym. Przejawem tego działania jest utlenianie Fe2+ hemoglobiny do Fe3+, w efekcie powstaje methemoglobina, która nie ma zdolności odwracalnego wiązania tlenu. W konsekwencji dochodzi do niedotlenienia OUN. Przemianom takim sprzyja obniżona kwasowość soków żołądkowych – ph > 4, co powoduje występowanie w górnym odcinku przewodu pokarmowego nadmiernego rozwoju bakterii redukujących azotany do azotynów. Toksyczność azotynów jest ok. 10 x większa niż azotanów. (Dobrowolska i in., 1992).

Uszkodzenie i niedobory w wyniku stresu oksydacyjnego

Toksyny organiczne i metale ciężkie to silne utleniacze. Mogą kumulować się z uwagi na upośledzoną detoksykację, z czym mamy do czynienia w autyzmie np. rtęć zwiększa stres oksydacyjny blokując produkcję energii w mitochondriach i zmniejszając poziom glutationu. (Thomas, 1986, s.1075), (Stohs, 1995, s.21), (Bradstreet i in., 2003, s.76) (Walsh 2004, s.342), (Zoroglu i in,. 2003,s.55), (Croonenberghs i in., 2002, s.1).

Glutation, witamina C, witamina B6, magnez, kwasy tłuszczowe, kwas foliowy, witamina B12, cynk, selen w terapii autyzmu

Glutation (GSH) jest peptydem mającym silne zdolności antyoksydacyjne. Uczestniczy on w wielu procesach ochronnych organizmu. Oznaczenie całkowitego glutationu daje pogląd na zdolności samoobronne organizmu. Przy wielu chorobach przebiegających ze stresem azotowym pojawia się on w formie oksydowanej (GSSG). Określenie stosunku GSH/GSSG daje pogląd na przebieg procesów antyoksydacyjnych. W jednym z badań dożylne podawanie glutationu przyczyniło się do poprawy stanu pacjentów z chorobą Parkinsona (Gilgun – Sherki, 2002, s.959). Podobnie, podanie dożylnie glutationu wpłynęło na poprawę zachowania wielu dzieci z autyzmem, włącznie z zahamowaniem np. trzepotania rękami. Doustne podawanie GSH, w dawce do 30 mg/kg wagi ciała dziennie w kilku dawkach pomogło niektórym dzieciom z mukowiscydozą ( Woody, 2004, s.6). Autor uważa, że podobne dawki doustnego GSH pomogły kilku dzieciom z autyzmem. Istotnym elementem w terapii glutationem jest suplementacja cynkiem przy jego niedoborze (Bjorklund, 2013 , s.225).
Kolejną rolę antyoksydacyną przypisuje się witaminie C. Przeprowadzono podwójnie „ślepą”, z wykorzystaniem placebo 8 g na 70 kg masy ciała dziennie doustnej witaminy C w 2-3 podzielonych dawkach u dzieci z ASD (Dolske i in., 1993, s.765). Zaobserwowano poprawę w zachowaniu, zmniejszenie kołysania się i trzepotania rękami. Nie zanotowano efektów ubocznych poza luźnym stolcem. Witamina C to silny antyoksydant, chroni neurony przed neurotoksycznością (Rebec, 1994, s.573), (Korcok i in., 2002, s.185).
Istotna rolę przypisuje się witaminie B6. Witamina B6 jest odgrywa wiele bardzo ważnych funkcji w organizmie, m.in. bierze udział w przemianie aminokwasów, tłuszczów i węglowodanów. Niedobór tej witaminy może skutkować objawami ze strony układu nerwowego, obniżeniem koncentracji i pogorszeniem samopoczucia. Wiele badań wykazało, że witamina ta w powiązaniu z magnezem, poprawia zachowanie u wielu dzieci z autyzmem (Ames, 2002, s.616). Zaobserwowano, iż poziomy wit.B6 w osoczu są zwykle w normie, ale aktywność wit.B6 przebadana dzięki panelowi EGOT, była znacząco niższa w grupie dzieci z ASD niż w grupie kontrolnej (Audhya, 2004, s.7). Nawet niewielki niedobór wit.B6 ma związek ze zmniejszonym stężeniem glutationu i wyższym stopniem peroksydacji lipidów. Pacjenci z ASD mogą odnotować poprawę po splementacji witaminą B6 poprzez zwiększenie produkcji energii jak i redukcję stresu oksydacyjnego (Cabrini i in., 1998, s.689).
W autyzmie na uwagę zasługuje również magnez. Odnotowano, iż dzieci z ASD mają niski poziom magnezu w czerwonych krwinkach. Przeprowadzone badania wykazały poprawę behawioralną u dzieci, którym podawano wysokie dawki B6 i magnezu. Zależna od wit.B6 kinaza, która ma wpływ na rożne funkcje muskaryczne i GABA-nergiczne wymaga zarówno wit.B6 jak i magnezu. Produkcja NADPH w celu redukcji glutationu wymaga magnezu. Syntaza ATP, która katalizuje produkcję energii poprzez fosforylację oksydacyjną, jest także wrażliwa na magnez (Rodriguez – Zavala, 1998, s.7850), (Danysz, 2003, s.23).
Rola kwasu foliowego w autyzmie zasługuje na szczególna uwagę. Kwas foliowy, jest to związek z grupy witamin B. Jego prawidłowa forma i ilość jest niezbędna do syntezy zasad purynowych i pirymidynowych wchodzących w skład DNA. Bierze on również udział w przemianie homocysteiny do metioniny oraz w przemianie kwasu forminoglutaminowego do kwasu glutaminowego (katabolizm histydyny). Kwas foliowy zwiększa również poziom glutationu. Niedobór kwasu folinowego, który może być zwiększony przez niedobór B12, zmniejsza poziom ATP (Zheng, 2004, s.2548), (Brouwer i in., 1996, s.1857). O zaburzeniach metylacji i kwasie foliowym będzie mowa w dalszej części artykułu na co warto zwrócić uwagę.

U dzieci z ASD odnotowano niższy poziom selenu i cynku. Dieta uboga w selen i cynk zmniejsza całkowity poziom glutationu, witaminy E, a zwiększa ilość peroksydów lipidowych i wolnych rodników w tkankach, mitochondriach i membranach komórkowych. Niedobór cynku zwiększa NOS w układzie pokarmowym i podatność na infekcje gastrologiczne . Z drugiej strony suplementacja cynkiem zmniejsza lipoksydację układu pokarmowego i zmniejsza przepuszczalność jelit (Wapnir, 2000, s.1388), (Joseph i in., 1993, s.203), (Lambert i in., 2003, s.880).

Zaobserwowano również niższy poziom EPA w membranach czerwonych krwinek dzieci z ASD. Olej z ryb, bogaty w EPA tłumi produkcję NO. Wydalanie kwasów omega-3 jest charakterystyczne dla schizofrenii i ma związek ze zwiększoną ilością peroksydów lipidowych. (Fenton, 2001, s. 20171-74). Suplementacja kwasami tłuszczowymi u dzieci ze spektrum autyzmu przynosi korzyść w postaci poprawy zachowania i koncentracji. . Zalecane jest suplementowanie kwasów omega 3 przy jednoczesnym wsparciu antyoksydantami, witaminą B6 i oleju z wiesiołka. Podawanie oleju z ryb przy niedoborze B6 powoduje zwiększenie peroksydacji lipidowej. Zaleca się w autyzmie wcześniejsze podawanie witaminy B6 i innych antyoksydantów aby zapobiec tworzeniu się toksycznych peroksydów lipidowych. Ciągłe podawanie oleju z ryb dzieciom autystycznym skutkuje znacznym obniżeniem się poziomu DGLA w membranie czerwonej krwinki. DGLA to prekursor dla prostaglandyny-1, która wzmacnia ścianki jelita i odporność. W związku z tym dzieci, którym podawany jest olej z ryb powinny dostawać równoważącą go dawkę oleju z wiesiołka zawierającego GLA – prekursor DGLA. Po naładowaniu antyoksydantami dzieci dobrze tolerują dawkę 3 gramów oleju z ryb i 1 grama oleju z wiesiołka. Optymalne dawki różnią się w zależności od okresu podawania i potrzeb (Bell i in., 2004, s.201), (Johnson, 2002, s.848), (Vancassel i in., 2001, s.1). Badanie na zawartość kwasów tłuszczowych we krwi można wykonać w Polsce pod nazwą Omega Test. Do wykonania badania Omega Test wykorzystywana jest analiza suchej kropli krwi (ang. Dried blood spots – DBS). Wynik wskazuje na obecne niedobory kwasów omega 3,6,9 oraz udział kwasów potęgujących procesy zapale.

Rola układu pokarmowego

Błona śluzowa układu pokarmowego ma ogromne rozmiary około 260 -300 m 2, mniej więcej powierzchnię kortu tenisowego. Fizjologicznie jest to niezbędne, ponieważ głównym zadaniem układu pokarmowego jest trawienie i wchłanianie składników pokarmowych. Najczęściej postrzeganie układu pokarmowego szczególnie jelita ogranicza się właśnie do tych funkcji . Pokarm może być rozpatrywany jako zbiór różnych antygenów. Zbyt przepuszczalna bariera jelitowa powoduje że układ odpornościowy staje się przeładowany obecnością antygenów pochodzących z pożywienia dochodzi wtedy do wytworzenia dużych ilości
przeciwciał. Dieta bezkazeinowa i bezglutenowa poprawia zachowanie dzieci z autyzmem, prawdopodobnie przez redukcję skutków nadmiaru opioidów (Dawidiuk, 2016, s. 25-12 ). Wysoki poziom peptydów z kazeiny i glutenu odnotowano w moczu u osób z ASD prawdopodobnie z powodu oksydacji enzymu niezbędnego do całkowitego trawienia kazeiny i glutenu. Dodatkowo oksydacja wzmacnia wiązania opioidowe, a GSH je osłabia (Knivsberg i in., 2002, s.251), (Reichelt, 2003, s.19), (Liu, 1992, s.1024).

Zaburzenia metylacji w autyzmie

U wielu dzieci z autyzmem występują zaburzenia na poziomie metylacji. Metylacja jest to odwracalna, enzymatyczna modyfikacja DNA, polegająca na zmianie funkcji lub ekspresji genu. Podczas modyfikacji zachodzi proces kowalencyjnego przyłączania grup metylowych do zasad azotowych nukleotydów, za pomocą enzymu – metylotransferazy. Modyfikacji podlega gen MTHFR. Gen MTHFR koduje enzym – reduktazę metylenotetrahydrofolianu. Białko to bierze udział w procesie przekształcenia aminokwasu homocysteiny do metioniny w reakcji katalizowanej przez syntazę metioninową, czyli odpowiada za usuwanie nadmiaru homocysteiny z organizmu. W genie MTHFR opisano kilkanaście polimorfizmów sekwencji DNA, które mogą spowodować spadek aktywności enzymu, co z kolei powoduje wzrost stężenia homocysteiny w surowicy krwi. Gen MTHFR jest odpowiedzialny za powstanie enzymu MTHFR, który: katalizuje przemiany w związkach organicznych, z których zbudowane są nukleotydy i bierze udział w ich syntezie, bierze udział w powstawaniu DNA, przekształca kwas foliowy i witaminę B12 do łatwo przyswajalnych form zmetylowanych, odpowiedzialnych za przekształcenie homocysteiny do metioniny. Przy zaburzonej metylacji gen MTHFR nie działa prawidłowo. Najbardziej popularna mutacja jest zlokalizowana na pozycji 677 i 1298 genu MTHFR. Podczas zaburzonej metylacji dochodzi do zaburzonej syntezy białek i neuroprzekaźników, zaburzonego metabolizmu hormonów, wzrostu stężenia homocysteiny, stanów zapalnych, czy chorób układu krążenia. Zaburzenia metylacji przyczyniają się do rozwoju chorób genetycznych takich jak trisomia 21, Zespół Angelmana, Pradera- Williego, transformacji nowotworowych, ICF (facial anomalies syndrome – zespół niedoboru odporności), Zespołu Retta, zespołu łamliwego chromosomu X. Z modyfikacją genu MTHFR związana jest również przedwczesne odklejanie się łożyska, bezpłodności u kobiet i mężczyzn, zatory płucne, zakrzepice, depresje, schizofrenia, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, fibromialgia, zespół chronicznego zmęczenia, choroba Parkinsona, Alzhaimera (Wierzbicka, 2015, s.29).

Profil genów odpowiedzialnych za metylację jest dość rozbudowany, można go wykonać w USA, w Polsce dostępne są jedynie badania polimerfyzmu genów: MTHFR C6677T oraz A1298C.

W procesie metylacji uczestniczy również gen CBS – gen beta-syntazy cystationiny. Jego modyfikacja powoduje, że w organizmie gromadzi się zbyt dużo amoniaku. W tym cyklu znajduje się ścieżka tzw. skrót metylacyjny wykorzystujący fosfatydyloserynę, fosfotydylocholinę, betainę, cholinę, TMG i DMG. Bardzo ważne dla prawidłowych przebiegów są : zmetylowane witaminy B12, B9, B2 magnez w postaci cytrynianu oraz B6, cynk, selen, mangan czasami witamina C. Przy zmutowanym genie CBS należy uważać na zawartość siarki w diecie – ryby , mięso, jajka, czosnek, cebula, warzywa kapustne, białko powinno być wtedy ograniczone do 07g/kg/mc nie należy również suplementować MSM.

Negatywnie na metylację może wpływać skażenie środowiska, chemia w żywności, opakowaniach i kosmetykach, używki takie jak alkohol, papierosy, leki, niewłaściwe suplementy, nadmiar cukru w diecie, namiar węglowodanów, stany zapalne, przetworzona żywność, dysbioza jelit, pleśń, pasożyty, grzyby, aflatoksyny, gluten i nabiał. Osoby ze zmutowanym genem MTHFR powinny zmienić styl życia i odżywiania, wymagana jest suplemetacja odpowiednią formą witany B12 i kwasu foliowego (Seremak-Mrozikiewicz, 2013, s.377), (Zappacosta, 2014, s.1).

U dzieci z ASD obserwuje się zaburzenia w genie MAO–A. Wysoki poziom MOAA wiąże się ze zwiększeniem stanów depresyjnych oraz wpływa na zaburzenia snu. U osób cierpiących na depresję stwierdzono 34 % wzrostu aktywności MAO-A w mózgu ( Mayer, 2006, s.1209), (Buckholtz, 2008, s.120).

Wpływ na genetykę

Jako gatunek mamy w 99,9 % identyczny zapis genetyczny jednak 0,1% jest różny u każdego z nas. 0,1 % DNA stanowi ok 3 mln pojedynczych poliformizmów nukleotydowych (SNPs) i wydaje się odpowiedzialne za morfologiczne i molekularne różnice obserwowane pomiędzy dwiema osobami. Występowanie wariantów polimorfizmów w obszarach kodujących enzymy może zmieniać szybkość katalizowanych reakcji . Dlatego właśnie polimorfizmy kreują różnice pomiędzy stopniem wchłaniania, metabolizowania, przechowywania i utylizowania składników żywności ( Stachowska, 2016, s.26-31).

To, że u dziecka występuje dany gen, nie oznacza że zostanie on uaktywniony. Udowodniono że za pomocą odpowiedniego postępowania można wyciszać lub uaktywniać geny. Wychowanie może mieć wpływ na naturę. Dużą rolę przypisuje się pieszczotom obdarowywanym przez matkę. Doświadczenie to programuje mózg by szybko odzyskiwał równowagę po stresujących wydarzeniach. Nawet jeśli dziecko posiada genotyp który predysponuje je do zaburzeń lękowych, ale jest otoczone opieką i spokojem wpływa na dziecko motywująco (Davidson, 2013). Podobnie jest z dietą. Wiedząc jaki dziecko ma typ metaboliczny i skłonności do jakich nietolerancji oraz zdolności antyoksydacyjne można kształtować profil żywieniowy. Na dzień dzisiejszy w Polsce możliwe jest wykonanie panelu badań pod nazwą iGenesis oferowanych przez firmę Df Medica.

Endotoksyny

Innym czynnikiem mającym wpływ na stan neurologiczny dziecka jest obecność endotoksyn. Wzmożone przedostawanie się bakterii lub bakteryjnych produktów przemiany materii do krwioobiegu jest określany jako translokacja bakteryjna i charakteryzuje się występowaniem podwyższonych stężeń endotoksyn we krwi (endotoksemia). Stałe obciążenie endotoksynami, pochodzącymi z jelita lub z płytki nazębnej może wywoływać w organizmie przewlekłe procesy zapalne niskiego stopnia (silent inflammation). Krążące we krwi endotoksyny LPS wyzwalają w organizmie prozapalne cytokinym.in. IL-1, IL-6, TNF – alfa.

Nadmiar TNF – alfa może być odpowiedzialny za neurodegenerację mózgu i chorobę „Parkinsona, Alzhaimera, narkolepsję, depresję jak również choroby metaboliczne powodujące otyłość czy, cukrzycę, oraz choroby układu sercowo-naczyniowego (miażdżyca naczyń, zawał serca, udar mózgu). Stany zapalne zatem mogą powodować wiele chorób, które leczy się objawowo, nie szukając pierwotnej przyczyny, a te mogą być wywołane choćby ukrytą infekcją, dysbiozą jelitową, rozszczelnionym jelitem. Przeprowadzono doświadczenie na myszach, wstrzykując im roztwór z endotoksyną LPS, spowodowało to gwałtowny wzrost TNF-alfa w mózgu, który pozostawał podwyższony przez 10 miesięcy, natomiast obwodowe stężenie opadło po 9 godzinach w surowicy i po tygodniu w wątrobie. Podanie Endotoksyny spowodowało aktywację komórek odpornościowych mózgu – mikrogleju poprzez receptory TNF. Ich aktywacja spowodowała wytwarzanie prozapalnych cytokin w mózgu oraz stan zapalny układu nerwowego i niszczenie neuronów. Zmniejszyła się ilość hydroksylazy tyrozynowej w istocie czarnej mózgu o 23% na okres 7 miesięcy po podaniu endotoksyny. Ekspozycja matki w ciąży na działanie endotoksyny LPS ma kluczowe znaczenie dla rozwoju płodu – po pierwsze mogą zostać uszkodzone neurony, a po drugie co gorsze komórki mikrogleju mogą zostać trwale pobudzone do wytwarzania czynników neurotoksycznych, które to nie zostanie wyłączone nawet po porodzie. co mają jelita do neurodegeneracji mózgu. Zauważono że jednym z naturalnych związków antyoksydacyjnych mających zdolność do obniżania TNF-alfa oraz IL-6 wykazuje kurkumina. (Wierzbicka, 2016, s.15)

Kwasy organiczne, badanie metaboliczne moczu

Kwasy organiczne w moczu należą do związków, które w znaczący sposób mogą świadczyć o aktualnie toczących się zaburzeniach na poziomie układu nerwowego. Badanie kwasów organicznych ocenia metabolizm neuroprzekaźników, produkcję energii, dysbiozę jelit. Określa zapotrzebowanie na poszczególne witaminy i składniki odżywcze, jak również wskazuje na błędny żywieniowe i suplementację.

Np.

Kwas cholinowy jest produktem metabolizmu tryptofanu. Działa on pobudzając ona układ nerwowy i jest czynnikiem odgrywającym rolę w wywołaniu zapaleniu mózgu. Jego podniesiony poziom w moczu jest prawdopodobnie związany ze zwiększonym spożyciem tryptofanu lub poprzez suplementację diety. Niedobór witaminy B6 może zwiększyć jego poziom. Ten efekt zdaje się być nasilony u osób na wysokoproteinowej diecie.

Kwas benzoesowy jest pospolitym składnikiem żywności, zwłaszcza owoców, w szczególności jagód i żurawiny. Jest także częstym dodatkiem konserwującym żywność. Jest produkowany przez mikroflorę jelitową, na skutek metabolizmu fenyloalaniny i polifenoli pochodzących z żywności. Podwyższony poziom może odzwierciedlać spożycie w diecie np. truskawki, zaburzenia flory jelitowej lub wysokie spożycie polifenoli i fenyloalaniny. Wykazano związek pomiędzy obniżeniem zdolności poznawczych, a wzrostem kwasu benzoesanowego w moczu.

Kwas adypinowy /suberynowy to produkty omega-oksydacji kwasów tłuszczowych, procesu który występuje kiedy normalna beta-oksydacjajest osłabiona. Do transportu długo łańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochonriów potrzebna jest karnityna . Niedobór karnityny prowadzi do zwiększenia aktywności tych związków. Osoby z nadmierną ilością kwasu adypinowego lub suberynowego często przejawiają ospałość, zmęczenie i hipoglikemię.
Z drugiej strony nadmiar kwasu adypinowego lub suberynowego może wynikać z tendencji do ketozy. Osoby będące w trakcie postu, w stanie głodu lub ketozy cukrzycowej, mogą wykazywać podniesiony poziom kwasu adypinowego w moczu. Szczawiany i kwas szczawiowy są kwasami organicznymi, które pochodzą z trzech źródeł : diety, grzybów ( Aspergillus, Penicillum i prawdopodobnie Candida) oraz z ludzkiego metabolizmu. Szczawiany w moczu wykazują wyższe wartości u dzieci autystycznych niż u zdrowych rówieśników. Korzyści zgłaszane przez rodziców stosujących u dzieci diety nisko szczawianowej to: poprawa w małej i dużej motoryce, lepsze rozumienie i kojarzenie, poprawa umiejętności naśladowczych, brak moczenia nocnego.

Dieta bogata w produkty zawierająca szczawiany wymaga podawania wapnia w celu neutralizacji i wydalenie wraz z kałem. Gdy poziom wapnia w diecie jest niski, a ilość produktów zawierających szczawiany wysoka może dojść do wysycenia szczawianów, które mogą zablokować odpływ moczu i być przyczyną bólu. Kryształy szczawianów mogą powodować uszkodzenia różnych tkanek. Ich ostre brzegi mogą przyczyniać się do zwiększenia stanu zapalnego. Kryształy szczawianu żelaza mogą również powodować znaczne uszkodzenia oksydacyjne i prowadzić do zmniejszenia zapasów żelaza w czerwonych krwinkach. Szczawiany mają również funkcję chelatora, mogą chelatować metale ciężkie, takie jak rtęć i ołów. Jednak odwrotnie do innych chelatorów, szczawiany zamykają metale w tkankach.

Szczawiany mogą łączyć się z wapniem, magnezem, cynkiem prowadząc do niedoborów tych materiałów przy ich prawidłowej podaży w diecie.

Kwas alfa-ketaglutarowy powstaje z izocytrynianu lub poprzez deaminację lub transaminację z glutaminianu. Suplementacja witaminą B6 lub 5-fosforanem pirydoksalu – wspomaga przemianę glioksalanu do glicyny, a tym samym obniża powstawanie szczawianu. Umiarkowany wzrost poziomu kwasu alfa-ketoglutarowego w moczu może występować bez znaczenia klinicznego, wynikając z diety ubogiej w węglowodany lub wysokobiałkowej.

Kwas beta-hydroksymasłowy BHBA. W normalnych warunkach węglowodany czy kwasy tłuszczowe są metabolizowane do acetylo-CoA. Następnie acetylo-CoA przenika do mitochondriów i łączy się z kwasem szczewiooctowym tworząc kwas cytrynowy . W przypadku diet wysokotłuszczowych lub niewystarczającej ilości węglowodanów tworzy się więcej acetylo-CoA, który następnie tworzy acetyloacetyl-CoA i ostatecznie prowadzi do formowania BHBA i innych ketonów. Nie może być metabolizowany w komórkach wątroby, dlatego jest transportowany wraz krwią do mięśni, mózgu, serca i nerek w celu utlenienia do zaspokojenia ich potrzeb energetycznych. Kwasica ketonowa może wystąpić przy: poście, głodzie, cukrzycy, w następstwie wydłużonego okresu ciężkiego wysiłku fizycznego.

Kwas glutarowy powstaje z podstawowych aminokwasów, lizyny i tryptofanu. Kwasica glutarowa typu II może prowadzić do kwasicy metabolicznej, hipoglikemii, hipotomii, nudności , biegunki. Często chory wydziela nieprzyjemny zapach potu. U dzieci obserwuje się mały przyrost wagi, częste zwracanie pokarmu. Występują podniesione kwasy adypinowy, mlekowy i beta –hydroksymasłowy. Nadmiar może być leczony suplementując ryboflawinę, odżywczym wspomaganiem mitochondriów lub CoQ10 ( Badanie metaboiczne moczu, Genova Diagnostic Lab, Anglia, opracowanie na podstawie tłumaczeń materiałów z Laboratorium Genom Polska).

Podsumowanie

Istnieje wiele czynników wpływające na pojawienie się, nasilenie lub wycofanie zachowań autystycznych. Czynniki omawiane w artykule jak stres oksydacyjny, stres azotowy, obecność endotoksyn czy zaburzenia metylacji wymagają jednocześnie precyzyjnej diagnostyki jak i zastosowania właściwej terapii. Stres oksydacyjny odgrywa istotną rolę patologiczną w powstawaniu autyzmu, dlatego stosowanie terapii antyoksydantami w leczeniu tego złożonego neurologicznego zaburzenia wydaje się być celowe. Podawanie środków przeciwutleniających, w postaci witamin C, cynku, oleju rybnego bogatego w niezbędne kwasy tłuszczowe), witaminy B6 w połączeniu z magnezem, przynosi poprawę zachowania u części dzieci dotkniętych autyzmem (Chauhan, 2006, s.171-81), (Finegold 2008 s. 508-11). Niedobór jak i nadmiar danego składnika może wpłynąć na zachowanie dziecka. Może wpłynąć na wyciszenie lub nasileni działania neurotransmiterów. Jednym z najbardziej istotnych czynników mających znaczący wpływ na rozwój dziecka jest dobrej jakości pokarm, pochodzący z upraw ekologicznych i żywność bogata w antyoksydanty naturalne, odbudowanie prawidłowej flory jelitowej oraz uzupełnienie podstawowych niedoborów. Specjalistyczna diagnostyka metaboliczna i toksykologiczna wymaga od terapeuty ścisłej wiedzy i doświadczenia, które pozwoli na ustalenie właściwego postępowania.

Bibliografia

  1. Ames B, Elson-Schwab I, Silver E. (2002). High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity: relevance to genetic disease and polymorphisms. American Journal of Clinic Nutrition., nr 75, s.616-58.
  2. Audhya T, McGinnis W. (2004). Nutrient, toxin and enzyme profile of autistic children. International Meeting for Autism Research. Sacramento CA, nr 74, s.7- 8.
  3. Ball S. (2001). Antyoksydanty w medycynie i życiu człowieka. Oficyna Wydawnicza „Medyk”, Warszawa.
  4. Bell J, MacKinlay E, Dick J. (2004). Essential fatty acids and phospholipase A2 in autistic spectrum disorders. Prostaglandin Leukotrienes and Essential Fatty Acids nr 71, s.201-4.


klinikadiety